Звездорыл (Звездонос, Крот звездчатый) - Condylura cristata   вид  

Пол млекопитающих определяется генетически. У большинства видов при наличии двух X-хромосом эмбрионы развиваются в самок, а набор из одной X- и одной Y-хромосомы дает начало самцам. Однако из этого правила есть ряд исключений. Например, по меньшей мере у восьми видов кротов (Talpidae), включая хорошо знакомого нам европейского крота (Talpa europaea), самки интерсексуальны. В их геноме присутствуют две X-хромосомы, но вместо обычных яичников развиваются так называемые овотестикулы — гонады, которые одновременно содержат ткани яичников и семенников. 

Половые клетки производит лишь «женская» половина органа, в то время как ткани семенников стерильны и используются для выработки больших объемов мужских гормонов андрогенов, в том числе тестостерона. Под их воздействием у самок развиваются мощная мускулатура и агрессивное поведение, которые, возможно, служат адаптацией к подземному образу жизни, рытью тоннелей и развитой территориальности. Еще один побочный эффект избыточной выработки гормонов — трансформация женских гениталий, которые у самок кротов напоминают мужские. При этом половая система кротов-самцов имеет обычное для млекопитающих строение. 

Команда исследователей во главе со Стефаном Мундлосом (Stefan Mundlos) из Института молекулярной генетики Общества Макса Планка решила разобраться, какие генетические механизмы лежат в основе причудливой физиологии самок кротов. Для этого они секвенировали геном иберийского крота (Talpa occidentalis), который обитает в Испании и Португалии. Кроме того, авторы исследователи овотестикулы семидневных особей на эпигенетическом и транскриптомном уровнях. Мужские и женские части этих органов изучали отдельно.

Сравнив полученные данные с информацией о геноме звездоносов (Condylura cristata), другого вида кротов с интерсексуальными самками, авторы выявили восемь генов-кандидатов, которые могли бы отвечать за развитие овотестикул. Однако вскоре выяснилось, что у мышей и людей мутации в данных генах вызывают лишь снижение фертильности, но не смену пола. В регуляторных последовательностях ДНК авторы также не смогли выявить участков, связанных с интерсексуальностью.

Потерпев неудачу, исследователи применили другой подход. Они обратили внимание на трехмерную организацию хроматина — комплекса ДНК и белков, который лежит в основе хромосом. Сравнив ее структуру у иберийских кротов и звездорылов, а также землероек, мышей и человека, авторы выявили в топологически ассоциированных доменах (ТАД) 39 генов-кандидатов, связанных с полом. Однако мутации лишь в десяти из них влияли на регуляторные участки, причем активнее всего — в случае генов CYP17A1 и FGF9, первый из которых связан с работой андрогенов, а второй регулирует рост семенников. 

Авторы выяснили, что в процессе эволюции кроты приобрели две дополнительные копии CYP17A1 (то есть в общей сложности их стало три). Они предположили, что в результате производство мужских половых гормонов значительно усилилось. Впрочем, анализ РНК заставил исследователей немного подкорректировать данную гипотезу. Оказалось, что дополнительные копии самого гена дают лишь небольшой вклад в усиленное производство андрогенов. Основную роль сыграло удвоение и слияние регуляторных элементов энхансеров, из-за которых первая копия CYP17A1 стала экспрессироваться активнее. Идею удалось подтвердить, введя удвоенный кротовый энхансер в геном подопытных мышей. В результате эксперимента у грызунов обоего пола усилилось производство тестостерона и значительно возросла мышечная масса. 

Интересно, что в «женской» части овотестикул действие CYP17A1 нейтрализуется за счет другого гена, CYP19A1, который вырабатывает фермент ароматазу, преобразующий андрогены в женские гормоны эстрогены. Это позволяет самкам кротов сохранять репродуктивную функцию даже при высоком уровне мужских гормонов. При этом в «мужской» половине овотестикул CYP19A1 не экспрессируется. 

Выявленная авторами мутация в гене FGF9 оказалось уникальной для кротов. В норме данная последовательность направляет гонады по пути формирования семенников и тормозит их превращение в яичники. При этом в яичниках мышей FGF9 отключается, что позволяет запустить мейоз яйцеклеток. 

Как показал анализ, у предков кротов данный участок инвертировался и приобрел связь с новыми регуляторными элементами. Авторы предположили, что это может объяснять, почему у самок этих животных мейотическое деление женских половых клеток начинается лишь после рождения. Возможно, эта особенность позволяет защитить «мужскую» половину овотестикул от развития по пути яичников. Чтобы проверить данную гипотезу, авторы внедрили в эмбрионы мышей искусственные хромосомы для сверхэкспрессии FGF9. Эксперимент подтвердил, что высокая активность данного гена тормозит мейоз в яичниках.

По мнению авторов, подобные геномные перестройки имеют огромный эволюционный потенциал, поскольку позволяют существенно изменить физиологические и анатомические особенности за счет небольшого числа мутаций. Возможно, они встречаются в природе намного шире, чем мы знаем.

Сергей Коленов

Ссылка на статью